디히드로아르테미시닌 도입 후 약물 내성에 대한 유전적 표지의 진화

Feb 27, 2024

말라리아 저널 22권, 기사 번호: 231(2023) 이 기사 인용

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디히드로아르테미시닌-피페라퀸은 2008년부터 인도네시아의 1차 항말라리아 치료제였습니다. 지난 12년 동안 수행된 연간 치료 효능 연구(TES)에서는 합병증이 없는 열대열열원충(Plasmodium falciparum) 말라리아에 대해 지속적으로 높은 치료 효능이 나타났습니다. 이러한 연구에서는 아르테미시닌 저항성에 대한 증거가 나타나지 않았지만 시간이 지남에 따라 후기 치료 실패가 약간 증가하는 것이 관찰되었습니다. DHA-PPQ를 채택한 이후 ACT 파트너 약물 저항성에 대한 유전적 마커의 진화를 탐색하는 것이 중요합니다.

2010년부터 2018년까지 Sumba에서 발생한 단순 열대열 말라리아 환자(N = 50)에 대한 대량 혈액 조사에서 건조 혈반이 확인되었습니다. 파푸아(N = 142)의 유전형 프로파일 분석(N = 51) 및 치료 효능 연구(TES) ) 2020년부터 2021년까지 42일간의 추적 관찰. 재발과 재감염을 구별하기 위해 msp1, msp2 및 glurp를 사용한 PCR 보정이 사용되었습니다. DBS의 기생충 DNA는 Pfk13, pfcrt 및 pfmdr1뿐만 아니라 pfpm2/3 및 pfmdr1의 유전자 카피 수 변화를 포함하여 항말라리아 약물 저항성에 대한 분자 마커의 유전형 분석에 사용되었습니다.

이 연구에서는 ART 저항성과 관련된 SNP와 L396F, I526V, M579I 및 N537S(4.25%)와 같은 여러 가지 새로운 SNP가 없음을 밝혀냈습니다. 숨바(Sumba)에서는 pfmdr1의 돌연변이 일배체형 SDD가 분리주의 1/3에서 발견된 반면 파푸아에서는 8.9%만 발견되었습니다. 피페라퀸 내성과 관련된 pfcrt 돌연변이는 관찰되지 않았지만, 분리주의 71%는 pfcrt I356L을 가지고 있었습니다. pfpm2/3 유전자의 증폭은 숨바(17.02%)와 파푸아(13.7%)에서 나타났으며, pfmdr1 카피 수 유병률은 두 지역 모두에서 낮았습니다(3.8%). TES 연구의 경우, 28일, 35일, 42일에 10번의 감염 재발이 관찰되었습니다. 후기 기생충학적 부전(LPF)은 현미경 검사를 통해 10/117(8.5%)명의 피험자에서 관찰되었습니다. PCR 보정 결과 9건 모두 재감염이 확인됐고 1건은 재발로 확인됐다.

이 연구는 DHA-PPQ가 P. falciparum에 대해 여전히 매우 효과적이라는 것을 보여주었습니다. 2010~2021년 동안 기생충 P. falciparum 분리물의 유전적 구조는 Pfpm2 및 pfmdr1의 단일 복사본이 매우 널리 퍼져 있음을 보여주었습니다. DHA-PPQ LTF의 약간의 증가는 연구자들이 2030년까지 말라리아 제거 목표를 달성할 수 있는 기회를 얻기 위해 기본 데이터에 대한 DHA-PPQ의 대안으로 다른 ACT를 테스트하기 시작하도록 경고합니다.

인도네시아에서는 클로로퀸(CQ)과 설파독신-피리메타민(SP)을 사용한 단순 열대열 말라리아 치료에서 치료 실패율이 증가함에 따라 2004년부터 1차 항말라리아 치료제로 아르테미시닌 기반 병용 요법(ACT)으로 변경되었습니다. 1]. ACT는 강력하지만 단기 작용하는 아르테미시닌(ART) 성분과 덜 강력하지만 오랫동안 작용하는 파트너 약물을 결합합니다[2, 3]. Artesunate-amodiaquine(AS-AQ)이 먼저 도입되었으나 내약성이 낮고 치료 실패율이 증가한다는 보고로 인해 2008년에 DHA-PPQ로 변경되었습니다[4,5,6,7].

2010년 이후로 내약성이 좋고 효과적인 이 요법은 Plasmodium vivax를 포함한 다른 인간 말라리아 종의 CQ 저항성 증가로 인해 이 종의 1차 치료법이 되었습니다[8]. 1995년부터 2002년까지 북부 수마트라, 서부 칼리만탄, 북부 술라웨시, 서부 누사 텡가라, 동부 누사 텡가라 및 파푸아에서 실시된 연구에서는 P. vivax 감염에서 CQ에 대한 치료 실패가 지속적으로 입증되었습니다. 그 이후로 CQ는 급성 일생 말라리아에 대한 효과적인 치료법이 아니었습니다 [9,10,11,12,13,14,15]. 여러 연구[4, 9, 16]에서는 인도네시아 파푸아를 포함하여 인도네시아에서 단순 말라리아의 DHA-PPQ 치료에 대한 탁월한 효과와 내약성이 입증되었습니다[17]. Plasmodium falciparum의 Artemisinin 저항성은 현재까지 인도네시아에서 확립되지 않았습니다(그림 1).

샘플 세트 연구 흐름도

2011년부터 2018년까지 남부 수마트라, 중앙 칼리만탄, 서부 칼리만탄, 북부 술라웨시, 중앙 술라웨시, 북부 말루쿠, 동부 누사 텡가라에서 수행된 치료 효능 연구(TES)에서는 DHA-PPQ를 사용한 치료에서 지속적으로 높은 42일 치료율을 보여주었습니다. 단순 열대열 말라리아. ART 저항성의 특징인 기생충 제거 지연에 대한 증거는 발견되지 않았습니다[17]. 2017년부터 2018년까지 파푸아뉴기니 샘플에서 K13에 대한 분자 감시를 통해 모든 P. falciparum 분리물이 K13의 야생형 대립유전자를 보유하고 있는 것으로 나타났습니다[18, 19]. G453W(20%), V454C(20%), E455K(20%) 및 T474A(2.6%)와 같은 일부 다른 돌연변이도 낮은 빈도로 관찰되었습니다[20]. pfpm2/3 유전자의 증가된 복제 수는 DHA-PPQ에서 살아남은 일부 파푸아 분리주에서 발견되었습니다[5].